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时间: 2020年02月28日 00:31 | 来源: TOD战队 | 编辑: 字成哲 | 阅读: 0300 次

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笑言“游手好闲”

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这些年,使用免疫系统对立癌症的免疫疗法已成为肿瘤医治范畴的焦点。免疫检查点按捺剂类的药物(如PD-1按捺剂)在一些病人中取得了明显成功。可是,依然有很多癌症病人对免疫疗法没有反响,或许阅历疾病复发。其间, T细胞耗竭是免疫疗法成功的首要妨碍。近来,圣裘德儿童医院免疫学助理研讨员Ben Youngblood博士领导的一个研讨小组提醒了一种与表观遗传有关的T细胞耗竭的机制。更令人惊喜的是,一种化疗药物——地西他滨可以改变这一进程。这一研讨发表于6月29日的Cell期刊上。




所谓免疫疗法,即是使用人体本身的免疫系统对立肿瘤。尽人皆知,免疫系统能协助咱们反抗病毒感染之类的疾病,但却对肿瘤束手无策。事实上,在肿瘤骤变前期,它们也处于免疫系统的监督之下。可是,狡猾的肿瘤本身会表达一些按捺免疫反响的分子,如PD-L1,以对立免疫系统的监督。在免疫系统和肿瘤分子的持久战中,疲乏的T细胞逐步失掉功用并在细胞外表表达一些按捺免疫反响的分子,如PD-1,这即是咱们所说的T细胞耗竭。


尽管科学家们开发了一些按捺PD-1等免疫检查点的药物,可是,它们只能部分地反转T细胞耗竭。因而,根据PD-1按捺剂的免疫医治对很多病人的作用并不好。


1表观遗传有关T细胞耗竭,PD-1按捺剂束手无策


在这项新研讨中,研讨人员探究了病毒感染和肿瘤引起T细胞耗竭的机制。终究他们发现了元凶巨恶——与DNA甲基化有关的表观遗传学机制,它阻止了T细胞对肿瘤抗原的反响才能。


表观遗传是操控基因表达的分子开关。假如将基因组中数千个独自的基因比作存储在计算机磁盘上的数据,那么表观基因组就像一组操控存储数据怎么倍读取的计算机程序。


研讨人员发现,如今使用广泛的PD-1按捺剂并不能消除表观遗传有关的T细胞耗竭。 Youngblood说:“这一发现标明,最少就PD-1来说,医治作用必然会很时间短,并且简单复发。”


有没有办法阻断T细胞耗竭有关的DNA甲基化进程呢?



形式图。图像来历:Cell


2PD-1按捺剂与地西他滨联用增强抗肿瘤作用


研讨人员使用了一种能按捺DNA甲基化的化疗药物——地西他滨。在用其医治肿瘤小鼠时,小鼠的T细胞增强了。


Youngblood说:“咱们发现这种医治反转了耗竭的状况。当咱们再用PD-1医治小鼠时,它们的T细胞活跃增殖,并康复了生机。T细胞增殖强化与肿瘤成长按捺存在明显的相关。这意味着,联合表观遗传重编程与免疫检查点按捺可以进步医治作用


Youngblood表明,这项研讨结果对医治缓慢病毒感染(特别是艾滋病毒)具有重要意义。 “咱们知道HIV病人的T细胞现已耗竭了。尽管一些高效的药物可以将病毒载量降低到不行检查的水平,可是这种医治办法非常贵重,并且无法治好。我达观地以为,免疫系统是医治艾滋病毒感染的终究期望,而咱们的研讨向这个方针迈进了一步。”


不过,Youngblood着重,Cell陈述的这项研讨是在小鼠中进行的。 因而,他和搭档如今正在探究人类癌症的表观遗传学耗竭机制,以断定是不是与小鼠中的机制类似。


此外,他们还在寻觅癌症和病毒感染中的T细胞耗竭机制之间的区别和类似之处。 这种根底了解将有助于免疫医治对缓慢病毒感染如HIV中的使用。



通讯作者Benjamin Youngblood(左)和榜首作者Hazem Ghoneim(右)。图像来历:St. Jude Children's Research Hospital

End

参考资料:1)De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation

2)Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections


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(字成哲编辑《TOD战队》2020年02月28日 00:31 )

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